Abstract Background: Extracellular vesicles (EVs) are small membrane-bound vesicles of growing interest in vetetinary parasitology. The aim of the present report was to provide the first isolation, quantification and protein characterization of EVs from buffalo (Bubalus bubalis) sera infected with Theileria spp. Methods: Infected animals were identified through optical microscopy and PCR. EVs were isolated from buffalo sera by size-exclusion chromatography and characterized using western blotting analysis, nanoparticle tracking analysis and transmission electron microscopy. Subsequently, the proteins from isolated vesicles were characterized by mass spectrometry. Results: EVs from buffalo sera have shown sizes in the 124-140 nm range and 306 proteins were characterized. The protein-protein interaction analysis has evidenced biological processes and molecular function associated with signal transduction, binding, regulation of metabolic processes, transport, catalytic activity and response to acute stress. Five proteins have been shown to be differentially expressed between the control group and that infected with Theileria spp., all acting in the oxidative stress pathway. Conclusions: EVs from buffaloes infected with Theileria spp. were successfully isolated and characterized. This is an advance in the knowledge of host-parasite relationship that contributes to the understanding of host immune response and theileriosis evasion mechanisms. These findings may pave the way for searching new EVs candidate-markers for a better production of safe biological products derived from buffaloes.

Neste trabalho foi realizada a preparação de nanocápsulas de poli (DL-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) como um sistema carreador para o anestésico local bupivacaína. A preparação foi caracterizada e sua estabilidade físico-química avaliada. Os resultados da caracterização mostram uma distribuição de tamanho com um índice de polidispersão de 0,12, um diâmetro médio de 148 nm, um potencial zeta de -43,5 mV e uma eficiência de associação da BVC nas nanocápsulas de 75,8%. As propriedades físico-químicas das suspensões (diâmetro hidrodinâmico, índice de polidispersão, potencial zeta e eficiência de associação do fármaco) contendo nanocápsulas poliméricas foram avaliadas em função do tempo a fim de determinar sua estabilidade. Nenhuma grande alteração foi observada em função tempo para as suspensões de nanocápsulas avaliadas, sendo consideradas estáveis por um período de armazenagem de 120 dias a temperatura ambiente. Os resultados aqui apresentados, os quais se referem ao estudo desta nova formulação para anestésico local bupivacaína mostram-se promissores para futuros estudos in vivo.

This paper describes the preparation of poly(DL-lactide-co-glicolide) (PLGA) nanocapsules as a drug carrier system for the local anesthetic bupivacaine. The system was characterized and its stability investigated. The results showed a size distribution with a polydispersity index of 0.12, an average diameter of 148 nm, a zeta potential of -43.5 mV and an entrapment efficiency of 75.8%. The physicochemical properties of polymeric nanocapsule suspensions (average diameter, polydispersity, zeta potential and drug association efficiency) were evaluated as a function of time to determine the formulation stability. The formulation did not display major changes in these properties over the time, and it was considered stable up to 120 days of storage at room temperature. The results reported here which refer to the initial characterization of these new formulations for the local anesthetic bupivacaine show a promising potential for future in vivo studies.

O objetivo do presente estudo foi determinar os parâmetros farmacocinéticos da ropivacaína encapsulada em lipossomas após anestesia local em 14 voluntários sadios. Neste estudo randomizado, cruzado e duplo-cego, os voluntários receberam anestesia infiltrativa na maxila de ropivacaína a 0,5% encapsulada em lipossomas e ropivacaína 0,5% com epinefrina a 1:200.000 em duas sessões distintas. Amostras de sangue foram coletadas antes e após (de 15 a 1440 min) a administração das formulações de ropivacaína. A quantificação da concentração plasmática de ropivacaína foi feita por meio de HPLC com detecção por UV. Os parâmetros farmacocinéticos AUC0-24 (área sob a curva de concentração × tempo do tempo 0 até 24 horas) , AUC0-∞ (área sob a curva de concentração x tempo do tempo 0 até o infinito), Cmax (concentração máxima da droga), CL (clearance renal), Tmax (tempo em que ocorre a concentração máxima); t1/2 (meia vida de eliminação) e Vd (volume de distribuição) foram analisados pelo teste de Wilcoxon. Nenhuma diferença (p > 0,05) foi observada entre as duas formulações em cada parâmetro farmacocinético avaliado e as concentrações plasmáticas de ropivacaína, considerando cada período de tempo. Ambas as formulações apresentaram perfil farmacocinético semelhante, indicando que a formulação lipossomal poderia ser uma opção mais segura para o uso deste anestésico local, devido à ausência de vasoconstritor.

The aim of this study was to determine the pharmacokinetic parameters of liposomal ropivacaine after dental anesthesia in 14 healthy volunteers. In this randomized, double-blind and crossover study, the volunteers received maxillary infiltration of liposome-encapsulated 0.5% ropivacaine and, 0.5% ropivacaine with 1:200,000 epinephrine in two different sessions. Blood samples were collected before and after (from 15 to 1440 min) the administration of either ropivacaine formulation. HPLC with UV detection was used to quantify plasma ropivacaine concentrations. The pharmacokinetic parameters AUC0-24 (area under the plasma concentration × time curve from baseline to 24 h), AUC0-∞ (area under the plasma concentration-time curve from baseline to infinity), Cmax (maximum drug concentration), CL (renal clearance), Tmax (maximum drug concentration time), t1/2 (elimination half-life) and Vd (volume of distribution) were analyzed using the Wilcoxon signed-rank test. No differences (p > 0.05) were observed between both formulations for any of the pharmacokinetic parameters evaluated and plasma ropivacaine concentrations, considering each period of time. Both formulations showed similar pharmacokinetic profiles, indicating that the liposomal formulation could be a safer option for use of this local anesthetic, due to the absence of a vasoconstrictor.

In this paper we describe the preparation poly (L-lactide) (PLA) nanocapsules as a drug delivery system for the local anesthetic benzocaine. The characterization and in vitro release properties of the system were investigated. The characterization results showed a polydispersity index of 0.14, an average diameter of 190.1± 3 nm, zeta potential of -38.5 mV and an entrapment efficiency of 73%. The release profile of Benzocaine loaded in PLA nanocapsules showed a significant different behavior than that of the pure anesthetic in solution. This study is important to characterize a drug release system using benzocaine for application in pain treatment.

Many theories about the mechanism of action of local anesthetics (LA) are described in the literature. Two types of theories can be distinguished: those that focus on the direct effects of LA on their target protein in the axon membranes, i.e. the voltage-gated sodium channel and the ones that take into account the interaction of anesthetic molecules with the lipid membrane phase for the reversible nerve blockage. Since there is a direct correlation between LA hydrophobicity and potency, it is crucial to take this physico-chemical property into account to understand the mechanism of action of LA, be it on the sodium channel protein, lipid(s), or on the whole membrane phase.

Bupivacaine (S75-R25, NovaBupi®) is an amide type local anesthetic widely used. The present work consists of the development and validation of analytical methodology for evaluation of NovaBupi® content in the poly-lactide-co-glycolide nanospheres (PLGA-NS) by high performance liquid chromatography. The separation was made using the reversed-phase column LC-18, acetonitrile/phosphate buffer 85:15 v/v as mobile phase and detection at 220 nm. The results obtained show that the analytical methodology is accurate, reproducible, robust and linear over the concentration range 10-220.0 g/mL of NovaBupi®. The method was applied to determine the encapsulation efficiency and evaluate the release profile of NovaBupi®, showing good results.

Characteriza of the inclusion complex ropivacaine: beta-cyclodextrin. Ropivacaine (RVC) is a widely used local anesthetic. The complexation of RVC with beta-cyclodextrin (beta-CD) is of great interest for the development of more efficient local anesthetic formulations. The present work focuses on the characterization of the RVC:beta-CD complex by nuclear magnetic resonance (NMR). The stoichiometry of the complex is 1:2 RVC:beta-CD. DOSY-NMR shows that the association constant is 55.5 M-1. Longitudinal relaxation time results show that RVC changes its mobility in the presence of beta-CD. This study is focused on the physicochemical characterization of inclusion complexes that are potentials options for pain treatment.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Com a finalidade de prolongar a duração de ação e reduzir a toxicidade sistêmica, têm-se desenvolvido formulações de anestésicos locais (AL) complexados com ciclodextrinas (CD). Este estudo realizou a caracterização físico-química e avaliou, em ratos, os efeitos dos complexos de inclusão de bupivacaína racêmica (S50-R50) e da mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaína com hidroxipropil-betaciclodextrina (HP-beta-CD), comparando-os com as soluções atualmente utilizadas na clínica. MÉTODO: Os complexos de inclusão de S75-R25 em HP-beta-CD (razão molar 1:1) foram caracterizados por estudos de solubilidade de fases variando-se as concentrações de HP-beta-CD e a temperatura. Determinaram-se as constantes de afinidade (K) pela HP-beta-CD e os parâmetros termodinâmicos para a complexação. Os bloqueios motor e sensitivo foram avaliados, por meio da administração subaracnóidea das formulações na concentração clínica de 0,5%. RESULTADOS: A formação de complexos de inclusão foi observada pelo aumento da solubilidade aquosa do AL sob diferentes temperaturas e concentrações de HP-beta-CD. Os testes in vivo mostraram que S50-R50HP-beta-CD e S75-R25HP-beta-CD reduziram a latência (p < 0,001) sem alterar o tempo de recuperação do bloqueio motor, tempo para efeito máximo e efeito total dos fármacos. Além disso, ambas as formulações aumentaram a intensidade (1,5 vez, p < 0,001) e prolongaram a duração da analgesia, com relação aos fármacos livres. CONCLUSÕES: Os complexos S50-R50HP-beta-CD e S75-R25HP-beta-CD potencializaram o bloqueio nervoso diferencial, podendo ser utilizados para reduzir a freqüência de administrações ou a dose de AL para indução de um mesmo efeito. A formulação contendo a mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaína mostrou-se interessante no desenvolvimento de formulações seguras e úteis para o tratamento da dor aguda no período pós-operatório.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: In order to prolong the action and reduce systemic toxicity, formulations of local anesthetic (LA) complexed with cyclodextrins (CD) have been developed. This study determined the physical-chemical characterization and evaluated the effects of inclusion complexes of racemic bupivacaine (S50-R50) and 50% enantiomeric excess (S75-R25) bupivacaine with hydroxypropil-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD) in rats, and comparing them with the solutions currently used in the clinical practice. METHODS: Inclusion complexation of S75-R25 with HP-beta-CD (equimolar ratio 1:1) was characterized by phase-solubility studies varying the concentrations of HP-beta-CD and the temperature. Affinity constants (K) for HP-beta-CD and the thermodynamic parameters for complexation were determined. Motor and sensitive anesthesias were evaluated through the subarachnoid administration of the formulations in the concentration of 0.5%. RESULTS: Inclusion complexation was observed through the increase in aqueous solubility of LA in different temperatures and concentrations of HP-beta-CD. The in vivo tests demonstrated that S50-R50HP-beta-CD and S75-R25HP-beta-CD reduced latency (p < 0.001) without changing the recovery time of the motor block, time for maximal effect, and total effect of the drugs. Besides, both formulations increased the intensity (1.5 times, p < 0.001) and prolonged the duration of analgesia compared to the free drugs. CONCLUSIONS: The complexes S50-R50HP-beta-CD and S75-R25HP-beta-CD potentiated the differential nervous block, and can be used to reduce the frequency of administration or the dose of the LA to induce the same effect. The formulation containing enantiomeric excess (S75-R25) bupivacaine showed to be interesting in the development of safer formulations, and useful for the treatment of acute pain in the postoperative period.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Con la finalidad de prolongar la duración de la acción y reducir la toxicidad sistémica, se han desarrollado formulaciones de AL con complejo de ciclodextrinas (CD). Ese estudio realizó la caracterización físico-química y evaluó en ratones, los efectos de los complejos de inclusión de bupivacaína racémica (S50-R50) y de la mezcla con exceso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaína con hidroxipropil-betaciclodextrina (HP-beta-CD), comparándolos con las soluciones actualmente utilizadas en la clínica. MÉTODO: Los complejos de inclusión de S75-R25 en HP-beta-CD (razón molar 1:1) fueron caracterizados por estudios de solubilidad de fases variando las concentraciones de HP-beta-CD y la temperatura. Fueron determinadas las constantes de afinidad (K) por la HP-beta-CD y los parámetros termodinámicos para los complejos. Los bloqueos motor y sensitivo fueron evaluados en ratones, a través de la administración subaracnoidea de las formulaciones en la concentración clínica de 0,5%. RESULTADOS: La formación de complejos de inclusión se observó a través del aumento de la solubilidad acuosa del AL bajo diferentes temperaturas y concentraciones de HP-beta-CD. Las pruebas in vivo mostraron que S50-R50HP-beta-CD y S75-R25HP-beta-CD redujeron la latencia (p < 0,001) sin alterar el tiempo de recuperación del bloqueo motor, tiempo para efecto máximo y efecto total de los fármacos. Además, ambas formulaciones aumentaron la intensidad (1,5 veces, p < 0,001) y prolongaron la duración de la analgesia, con relación a los fármacos libres. CONCLUSIONES: Los complejos, S50-R50HP-beta-CD y S75-R25HP-beta-CD, potenciaron el bloqueo nervioso diferencial, pudiendo ser utilizados para reducir la frecuencia de administraciones o la dosis de AL para inducción de un mismo efecto. La formulación conteniendo la mezcla con exceso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaina fue interesante en el desarrollo de formulaciones seguras y útiles para el tratamiento del dolor agudo en el período postoperatorio.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os efeitos adversos associados ao uso de bupivacaína levaram à procura por novos anestésicos locais (AL) com perfil de bloqueio semelhante e menos tóxicos, surgindo novas preparações como a mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25). Os sistemas de liberação controlada, contendo AL em carreadores como ciclodextrinas (CD), têm como objetivo melhorar a eficácia anestésica e o índice terapêutico dessas drogas. Este estudo visou a preparação, a caracterização e a avaliação da eficácia anestésica dos complexos de inclusão da mistura enantiomérica da bupivacaína (S75-R25) e da bupivacaína racêmica (S50-R50) com hidroxipropilb-ciclodextrina (HPb-CD) comparando-os com as preparações atualmente utilizadas na clínica. MÉTODO: Os complexos de inclusão foram preparados misturando-se quantidades apropriadas de HPb-CD e S50-R50 ou S75-R25 nas razões molares (1:1 e 1:2) e caracterizados por estudos de solubilidade de fases. Determinaram-se as constantes de afinidade (K) de cada AL pela HPb-CD. Os bloqueios motor e sensorial induzidos pelas drogas livres e complexadas foram avaliados, em camundongos, através do bloqueio do nervo ciático. Para a realização dos experimentos, utilizaram-se três concentrações de AL: 0,125%; 0,25% e 0,5%. RESULTADOS: Os estudos de solubilidade indicaram a formação de complexos de inclusão de S50-R50 e S75-R25 com HPb-CD, com valores de constante de afinidade (K) similares para os dois anestésicos: 14,7 M-1 (S50-R50:HP-bCD) e 14,3 M-1 (S75-R25:HP-bCD). Os testes em animais mostraram que a complexação potencializou o bloqueio nervoso diferencial induzido pelos AL: i) a duração do bloqueio motor induzido por S75-R25 foi similar à do S50-R50, mas menos intenso (p < 0,001). Já os complexos, S50-R50HPb-CD e S75-R25HPb-CD reduziram a latência (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente) sem modificar a intensidade do bloqueio motor (Emáx), em relação às drogas livres; ii) a avaliação do bloqueio sensorial mostrou aumento na intensidade da analgesia com os sistemas S50-R50HPb-CD (2 vezes, p < 0,001) e S75-R25HPb-CD (1,5-1,8 vezes; p < 0,01 e p < 0,001, respectivamente), nas duas proporções molares (1:1 e 1:2, AL:CD), além do prolongamento da duração do efeito analgésico, quando comparados às formulações S50-R50 e S75-R25. CONCLUSÕES: Os efeitos analgésicos mais pronunciados, obtidos após a complexação com HPb-CD, mostram que ambas as formulações, S50-R50HPb-CD e S75-R25HPb-CD, são de grande interesse para o alívio da dor no período pós-operatório, com a vantagem de serem administradas em menores concentrações. Entretanto, há que se ressaltar que a mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25), por ser menos tóxica, representa uma alternativa no desenvolvimento de formulações de liberação controlada mais seguras e eficazes do que com a bupivacaína racêmica (S50-R50).

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Bupivacaine-induced side effects have led to the search for new local anesthetics (LA) with similar potency and lower toxicity, such as bupivacaine enantiomeric mixture (S75-R25). Drug-delivery systems for LA in carriers, such as cyclodextrins (CD), have been developed to improve anesthetic potency and therapeutic index of those drugs. This study aimed at preparing, characterizing and evaluating the anesthetic efficacy of inclusion complexes of bupivacaine enantiomeric mixture (S75-R25) and racemic bupivacaine (S50-R50) with hydroxypropylb- cyclodextrin (HPb-CD) comparing them to clinically available preparations. METHODS: Inclusion complexes were obtained by mixing appropriate volumes of HPb-CD and S50-R50 or S75-R25 to final 1:1 or 1:2 molar ratios and were characterized by phase solubility experiments. Affinity constants (K) were determined between HPb-CD and each LA. Motor and sensory blocks induced by plain or complexed LA formulations were evaluated in mice by sciatic nerve block. Three LA concentrations were used during the experiment: 0.125, 0.25 and 0.5%. RESULTS: Solubility experiments results were indicative of S50-R50:HPb-CD and S75-R25:HPb-CD complexation, with similar affinity constant (K) values: 14.7 M-1 and 14,3 M-1, respectively. In vivo experiments have shown that complexation has enhanced differential nerve blockade induced by LA: i) motor blockade duration induced by S75-R25 was similar, to the induced by but less intense S50-R50 ( p < 0.001). S50-R50HPb-CD and S75-R25HPb-CD complexes have decreased onset (p < 0.01 and p < 0.05, respectively), without changing motor block intensity (Emax) as compared to plain drugs; ii) sensory block evaluation has revealed higher analgesic intensity with S50-R50HPb-CD (2-fold, p < 0.001) and S75-R25HPb-CD (1.5-1.8-fold, p < 0.01 and p < 0.001, respectively) with both molar ratios (1:1 and 1:2, LA:CD), in addition to prolonging analgesic effect as compared to S50-R50 and S75-R25. CONCLUSIONS: More pronounced analgesic effects obtained by complexation with HPb-CD have shown that both formulations, S50-R50HPb-CD and S75-R25HPb-CD, are very useful for postoperative pain relief, requiring lower LA concentrations. Nevertheless, it is worth noticing that S75-R25 - being less toxic than racemic bupivacaine - is an interesting alternative for the development of more effective and safe drug-delivery systems as compared to racemic bupivacaine (S50-R50).

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Los efectos adversos asociados al uso de bupivacaína llevaron a la búsqueda por nuevos anestésicos locales (AL) con perfil de bloqueo semejante y menos tóxicos, surgiendo nuevas preparaciones como la mezcla enantiomérica de bupivacaína (S75-R25). Los sistemas de liberación controlada, conteniendo AL en carreadores como ciclodextrinas (CD), tienen como objetivo mejorar la eficacia anestésica y el índice terapéutico de esas drogas. Este estudio visó la preparación, caracterización y evaluación de la eficacia anestésica de los complejos de inclusión de la mezcla enantiomérica de la bupivacaína (S75-R25) y de la bupivacaína racémica (S50-R50) con hidroxipropilb-ciclodextrina (HPb-CD) comparándolos con las preparaciones actualmente utilizadas en la clínica. MÉTODO: Los complejos de inclusión fueron preparados mezclándose cantidades apropiadas de HPb-CD y S50-R50 ó S75-R25 en las razones molares (1:1 y 1:2) y caracterizados por estudios de solubilidad de fases. Se determinaron las constantes de afinidad (K) de cada AL por la HPb-CD. Los bloqueos motor y sensorial inducidos por las drogas libres y complejadas fueron evaluados en ratones, a través del bloqueo del nervio ciático. Para la realización de los experimentos, se utilizaron tres concentraciones de AL: 0,125; 0,25 y 0,5%. RESULTADOS: Los estudios de solubilidad indicaron la formación de complejos de inclusión de S50-R50 y S75-R25 con HPb-CD, con valores de constante de afinidad (K) análogos para los dos anestésicos: 14,7 M-1 (S50-R50: HP-bCD) y 14,3 M-1 (S75-R25: HP-bCD). Las pruebas en animales mostraron que la complejidad potenció el bloqueo nervioso diferencial inducido por los AL: i) la duración del bloqueo motor inducido por S75-R25 fue análogo al del S50-R50, pero menos intenso (p < 0,001). Ya los complejos, S50-R50HPb-CD y S75-R25 HPb-CD redujeron la latencia (p < 0,01 y p < 0,05, respectivamente) sin modificar la intensidad del bloqueo motor (Emáx), con relación a las drogas libres; ii) la evaluación del bloqueo sensorial mostró un aumento en la intensidad de la analgesia con los sistemas S50-R50 HPb-CD (2 veces, p < 0,001) y S75-R25 HPb-CD (1,5-1,8 veces; p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente), en las dos proporciones molares (1:1 y 1:2, AL:CD), además del prolongamiento de la duración del efecto analgésico, cuando comparados a las formulaciones S50-R50 y S75-R25. CONCLUSIONES: Los efectos analgésicos más pronunciados logrados después de la complexación con HPb-CD muestran que ambas formulaciones, S50-R50 HPb-CD y S75-R25 HPb-CD, son de grande interés para el alivio del dolor en el período postoperatorio, con la ventaja de ser administradas en menores concentraciones. Mientras, hay que resaltar que la mezcla enantiomérica de bupivacaína (S75-R25), por ser una droga menos tóxica, representa una alternativa en el desarrollo de formulaciones de liberación controlada más seguras y eficaces de que con la bupivacaína racémica (S50-R50).

The literature carries many theories about the mechanism of action of local anesthetics (LA). We can highlight those focusing the direct effect of LA on the sodium channel protein and the ones that consider the interaction of anesthetic molecules with the lipid membrane phase. The interaction between local anesthetics and human erythrocyte membranes has been studied by ¹H and 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy. It was found that lidocaine (LDC) and benzocaine (BZC) bind to the membranes, increase the mobility of the protons of the phospholipid's acyl chains, and decrease the mobility and/or change the structure of the polar head groups. The results indicate that lidocaine molecules are inserted across the polar and liquid interface of the membrane, establishing both electrostatic (charged form) and hydrophobic (neutral form) interactions. Benzocaine locates itself a little deeper in the bilayer, between the interfacial glycerol region and the hydrophobic core. These changes in mobility or conformation of membrane lipids could affect the Na+-channel protein insertion in the bilayer, stabilizing it in the inactivated state, thus causing anesthesia.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O desenvolvimento de sistemas de liberação controlada tem sido alvo de pesquisas há pelo menos quatro décadas. Desde que foi sugerida sua aplicação na indústria farmacêutica, muitos resultados foram obtidos, especialmente na manipulação molecular de carreadores e no estudo de suas interações com as drogas encapsuladas. Esses novos carreadores têm a vantagem de contornar propriedades físico-químicas limitantes (como a solubilidade aquosa ou em membranas) das drogas encapsuladas, melhorando assim a farmacodinâmica (potencialização do efeito terapêutico), farmacocinética (controle da absorção e distribuição tecidual) e os efeitos toxicológicos (redução da toxicidade local e sistêmica) das mesmas. Entre os principais carreadores, destacam-se os lipossomas e as ciclodextrinas, que vêm trazendo inúmeras vantagens no desenvolvimento de formulações para liberação controlada de anestésicos locais. Este trabalho de revisão objetiva descrever a interação de anestésicos locais com lipossomas ou ciclodextrinas, o desenvolvimento das pesquisas básica e clínica nessa área, além da aplicabilidade terapêutica dessas formulações. CONTEÚDO: Lipossomas têm a capacidade de veicular drogas em órgãos-alvo, disponibilizando apenas uma fração - liberação controlada - para o sítio de ação. Já as ciclodextrinas alteram a intensidade e a duração do efeitos das drogas através da baixa absorção sistêmica do complexo. Pesquisas básicas e clínicas apontam como vantagens do uso de anestésicos locais encapsulados em lipossomas ou complexados com ciclodextrinas a liberação lenta da droga que prolonga a duração da anestesia e reduz a toxicidade para os sistemas cardiovascular e nervoso central. CONCLUSÕES: Embora várias pesquisas ainda estejam em andamento, os sistemas de liberação controlada de anestésicos locais indicam uma nova direção no desenvolvimento de formulações anestésicas mais eficazes e seguras.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Many researchers in the last four decades have been devoted to the development of drug-delivery systems. Since its first application in the pharmaceutical industry, many results have been obtained especially in the molecular manipulation of carriers and their interaction with encapsulated drugs. These new carriers have the advantage of bypassing encapsulated drugs restraining physicochemical properties (such as water or membrane solubility), thus improving pharmacodynamics (therapeutic effect potentiation), pharmacokinetics (control of tissue absorption and distribution) and toxic effects (lower local and systemic toxicity). Liposomes and cyclodextrins are among the most important carriers which have shown to be quite advantageous in the development of drug-delivery systems for local anesthetics. This study aimed at reviewing the interaction of local anesthetics with liposomes and cyclodextrins, the development of basic and applied research on the field, in addition to therapeutic applicability of these formulations. CONTENTS: Liposomes have the ability to control drug delivery to target tissues, fractionating drug release in its site of action. Cyclodextrins, on the other hand, change intensity and duration of effects due to low systemic drug absorption. Basic and clinical studies have pointed out that the administration of local anesthetics in liposome or cyclodextrin formulations induces slow release of the drugs, prolonging the anesthetic action and decreasing cardiac and nervous systems toxicity. CONCLUSIONS: Although studies are still in progress, drug-delivery systems are flagging a new direction for the development of safer and more effective local anesthetic formulations.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El desenvolvimiento de sistemas de liberación controlada ha sido motivo de pesquisas desde cuatro décadas por lo menos. Desde que fue sugerida su aplicación en la industria farmacéutica, fueron obtenidos muchos resultados, especialmente en la manipulación molecular de carreadores y en el estudio de sus interacciones con las drogas encapsuladas. Esos nuevos carreadores tienen la ventaja de contornar propiedades físico-químicas limitantes (como la solubilidad acuosa o en membranas) de las drogas encapsuladas, mejorando asi la farmacodinámica (potencialización del efecto terapéutico), farmacocinética (control de la absorción y distribución de tejidos) y los efectos toxicológicos (reducción de la toxicidad local y sistémica) de las mismas. Entre los principales carreadores, se destacan los liposomas y las ciclodextrinas, que están trayendo innúmeras ventajas en el desarrollo de formulaciones para liberación controlada de anestésicos locales. Este trabajo de revisión, objetiva describir la interacción de anestésicos locales con liposomas o ciclodextrinas, el desarrollo de las pesquisas básica y clínica en esa área, además de la aplicabilidad terapéutica de esas formulaciones. CONTENIDO: Liposomas tienen la capacidad de transportar drogas en órganos-clave, disponibilizando apenas una fracción - liberación controlada - para el sitio de acción. Ya las ciclodextrinas alteran la intensidad y la duración de efectos de las drogas a través de la baja absorción sistémica del complejo. Pesquisas básicas y clínicas, apuntan como ventajas del uso de anestésicos locales encapsulados en liposomas o complejos con ciclodextrinas la liberación lenta de la droga que prolonga la duración de la anestesia, y reduce la toxicidad para los sistemas cardiovascular y nervioso central. CONCLUSIONES: No obstante varias pesquisas están aún en andamiento, los sistemas de liberación controlada de anestésicos locales indican una nueva dirección en el desarrollo de formulaciones anestésicas más eficaces y seguras.